Microneedle Biosensing -teknologian edistysaskel minimaalisesti invasiiviseen puettavan terveyden seurantaan

1. Yleiskatsaus

Mikroneulat (MN) ovat minimaalisesti invasiivisia mikromittakaavaisia ​​ihon{0}}liitäntälaitteita, jotka tunkeutuvat kivuttomasti marrasketeen. Niitä käytetään laajalti transdermaaliseen lääkeannostukseen ja ihon interstitiaalisen nesteen (ISF) uuttamiseen. Suurimpana ihmisen elimenä iho säilyttää runsaasti metaboliitteja, proteiineja, ioneja ja patogeenisiä biomarkkereita interstitiaalisessa nesteessä, mikä voi heijastaa tarkasti fysiologista ja patologista tilaa ja tukea sairauden ennustetta, dynaamista seurantaa ja farmakodynaamista arviointia. Verrattuna tavanomaiseen laskimoveren keräämiseen ja sormenpään testaukseen, mikroneulateknologiassa on minimaalinen invasiivisuus, kivuton toiminta, helppo käsittely ja pitkäaikainen jatkuva seurantamahdollisuus, joten se on ihanteellinen kroonisten sairauksien hallintaan, kotiterveydenhuoltoon ja reaaliaikaiseen terapeuttiseen seurantaan.

Perinteisesti mikroneulat toimivat ensisijaisesti lääkkeiden ja rokotteiden transdermaalisena kuljettajana. Viime vuosina alalla on tapahtunut merkittävä paradigmamuutos: mikroneuloja kehitetään yhä enemmän tehokkaiksi-biosensorialustoiksi korkean-suorituskyvyn, nopean ja tarkan sairauksien diagnosointiin ja terveyden seurantaan. Kehittyneet tunnistusmenetelmät ja rakenteellinen optimointi ovat parantaneet huomattavasti MN--pohjaisten biosensorien tarkkuutta, tarkkuutta ja herkkyyttä tarjoten uudenlaisen teknisen polun henkilökohtaiseen lääketieteeseen, hoidon pisteen--testaukseen ja terveydenhoidon etähallintaan.

26. syyskuuta 2023 Belfastin Queen's Universityn professori Ryan F. Donnellin johtama tutkimusryhmä julkaisi kattavan katsauksen nimeltäMikroneula{0}}pohjainen biosensointisisäänNature Reviews Bioengineering, Dr. Lalitkumar K. Vora ensimmäisenä kirjoittajana. Tässä merkittävässä työssä kehitettiin systemaattisesti mikroneulojen biosensoinnin teknistä luokittelua, tunnistusmekanismeja, kliinisiä skenaarioita ja translaatioesteitä luoden arvovaltaisia ​​teoreettisia ohjeita teknologiselle iteraatiolle ja teolliselle käännökselle.

2. Biosensing-mikroneulojen luokittelu ja toimintamekanismit

Mikroneulat luovat ohimeneviä mikrokanavia ihon pinnalle mahdollistamaan lääkkeiden ja rokotteiden systeemisen transdermaalisen annostelun, poistavat ihon interstitiaalista nestettä ja jäljittävät verta tai toimivat in{0}}in situ ihoelektrodeina reaaliaikaisessa-biosignaalin havaitsemisessa. Niitä voidaan kiinnittää liima-laastareina pitkäaikaista-seurantaa varten tai käyttää kädessä pidettävien applikaattorien kanssa nopeaa näytteenottoa ja annostelua varten. Materiaaliominaisuuksien, rakennesuunnittelun ja tunnistusperiaatteiden mukaan kuutta yleistä mikroneulatyyppiä käytetään laajasti biosensoinnissa erilaisilla suorituskyvyillä ja sovellusskenaarioilla.

2.1 Kiinteät mikroneulat

Vanhimpana kehitettynä mikroneulatyyppinä kiinteät mikroneulat valmistetaan pääasiassa ruostumattomasta teräksestä tai titaanista syövyttämällä tai laserleikkauksella, ja niissä on yksinkertainen rakenne ja korkea mekaaninen stabiilisuus. Ne käyttävät kaksivaiheista näytteenottostrategiaa: mikroneulat tunkeutuvat ihon läpi muodostaen mikrokanavia, minkä jälkeen ne poistetaan, minkä jälkeen ISF kerätään alipaineen tai imukykyisten kalvojen kautta. Kypsästä valmistuksesta ja alhaisista kustannuksista huolimatta niiden suhteellisen alhainen näytteenottotehokkuus rajoittaa niiden käyttöä -tarkkuusmoni-biomarkkerien havaitsemisessa.

2.2 Päällystetyt mikroneulat

Päällystetyt mikroneulat ovat toiminnallisia päivitettyjä versioita kiinteistä mikroneuloista. Substraatteja ovat ruostumaton teräs, pii ja polymeerit, kuten polykarbonaatti ja PLA. Funktionaaliset pinnoitteet, joissa on metallinanohiukkasia tai spesifisiä biotunnistusmolekyylejä, modifioidaan neulan pinnoilla toimimaan sähkökemiallisina elektrodeina. Ne mahdollistavat glukoosin, munuaisten toimintamerkkien, ääreisvaltimotautien biomarkkerien ja kasvainindikaattoreiden kohdistetun havaitsemisen kroonisten sairauksien seurantaa ja kasvainseulontaa varten. Siitä huolimatta biologisen yhteensopivuuden riskit ja pinnoitteen irtoaminen pitkäaikaisessa-ihon kiinnittymisessä edellyttävät materiaalien lisäoptimointia.

2.3 Huokoiset mikroneulat

Huokoiset mikroneulat ovat kiinteiden mikroneulojen erikoisalatyyppi, joka on valmistettu mikro{0}}muovauksella porogeeneilla, jotka on sisällytetty polymeerimatriiseihin. Yleisiä materiaaleja ovat valokovettuva metakrylaattihartsi, selluloosa-asetaatti ja biohajoava PLGA. Huokoinen mikrorakenne tehostaa kapillaaritoimintaa ja nopeuttaa ISF:n imeytymistä ilman ylimääräisiä tyhjiölaitteita. Niitä käytetään laajalti sähkökemiallisessa glukoositarkkailussa ja ihon fysiologisten parametrien arvioinnissa yhdistämällä korkea näytteenottotehokkuus, suotuisa bioyhteensopivuus ja biohajoavuus.

2.4 Ontot mikroneulat

Ontot mikroneulat ovat yksi kliinisesti kypsimmistä tyypeistä, jotka on valmistettu metallista, piistä tai akrylaattihartsista, ja niissä on keskeiset mikrokanavat. Ne erottavat ISF:n ja jäljittävät verta kapillaarivoiman tai alipaineen avulla, jolloin saadaan suurempi näytetilavuus ja parempi stabiilisuus kuin kiinteät mikroneulat. Ne soveltuvat erittäin-tarkkuuteen lääketieteelliseen seurantaan ja terapeuttisten lääkkeiden havaitsemiseen, ja ne vaativat pitkäaikaista tyhjiöapua suurien-määrien näytteenottoon, mikä johtaa suhteellisen pitkiin havaitsemisjaksoihin.

2.5 Hydrogeelimikroneulat

Silloitetuista hydrofiilisistä polymeereistä valmistetut hydrogeelimikroneulat omaavat erinomaisen nesteen absorptio- ja pidätyskyvyn. Ihon asettamisen jälkeen ne imevät nopeasti interstitiaalista nestettä ja muodostavat stabiileja in-in situ hydrogeelijärjestelmiä suuren-määrän näytteenottoa ja pitkäaikaista{4}}seurantaa varten. Tiettyjen metaboliittien ja hydrogeelimatriisien väliset vuorovaikutukset voivat kuitenkin aiheuttaa biomarkkerien häviämisen ja havaitsemispoikkeaman, mikä edellyttää monimutkaisia ​​esikäsittelytoimenpiteitä ennen ex-vivo -analyysiä.

2.6 Liukenevat mikroneulat

Liukenevat mikroneulat valmistetaan bioyhteensopivista polymeereistä, mukaan lukien hyaluronihappo ja PVP. Ne liukenevat täysin tunkeutuessaan marrasketeen ilman jäännöshaavoja, jolloin saavutetaan erittäin-turvallinen ei-invasiivinen näytteenotto ja lääkkeiden toimittaminen. Ne sopivat ihanteellisesti lapsille, herkälle iholle ja kodin itse-seurantaskenaarioihin. Ne ovat keskeinen tutkimussuunta seuraavan-sukupolven minimaalisesti invasiiviselle biosensoinnille.

3. Microneedle-alustojen integroidut biosensing-tekniikat

Kehittynyt mikroneulojen biosensointi perustuu monipuolisten mikroneularakenteiden ja tunnistusmenetelmien syvään integrointiin, jotta voidaan rakentaa in{0}}situ, reaaliaikaisia-ja suuritehoisia{2}}tunnistusjärjestelmiä. Neljää yleistä tunnistustekniikkaa on laajalti otettu käyttöön tukemaan yhden-kohteen tarkkaa havaitsemista ja usean{5}}kohteen rinnakkaisanalyysiä.

3.1 Elektroninen tunnistus

Elektroninen tunnistus yhdistetään yleensä hydrogeeliin, huokoisiin ja ontoihin mikroneuloihin ISF-komponenttien, ihon suojatoiminnan ja elektrolyyttitasapainon seuraamiseksi. Analyytit rikastetaan elektrodien pinnoilla käänteisiontoforeesilla ex-kvantitatiivista analyysiä varten tai optimoidaan in-situ reaaliaikaista-ilmaisua varten. Tämä tekniikka hyödyntää ihmisen ihon luonnollista johtavuutta muodostaen vakaita suljettuja piirejä, ja se toimii perusrunkoina puetettaville mikroneulolaitteille.

3.2 Sähkökemiallinen tunnistus

Kypsimpänä ja yleisimpana modaliteettina sähkökemiallinen tunnistus muuttaa mikroneulaelektrodeja toiminnallisilla pinnoitteilla. Spesifiset biokemialliset reaktiot pinnoitteiden ja biomarkkerien välillä aiheuttavat potentiaalisia tai virran muutoksia glukoosin, maitohapon, lääkeainepitoisuuden ja ionien kvantitatiivisessa havaitsemisessa. Se tarjoaa nopean vasteen, korkean herkkyyden ja erinomaisen siirrettävyyden kliinisen -hoitopisteen-seurantaan.

3.3 Optinen tunnistus

Optinen anturi on enimmäkseen integroitu ontoihin mikroneuloihin optofluidisten ilmaisujärjestelmien rakentamiseksi. Ultra-mikro-ISF-näytteet tukevat terapeuttisten lääkkeiden tarkkailua{2}}. Tämä tekniikka kattaa taitekertoimen, fluoresenssin, absorption ja polarisaation havaitsemismekanismit, ja siinä on laaja tunnistusalue, korkea spesifisyys ja anti-sähkömagneettinen häiriökyky korkean-tarkkuuden ei-invasiiviseen testaukseen.

3.4 Raman Sensing

Pinta{0}}tehostettuun Raman-spektroskopiaan (SERS) perustuva Raman-anturi modifioi mikroneuloja hopeananopartikkeleilla, kulta-nanokukilla ja erityisillä tunnistusantureilla signaalin voimakkuuden vahvistamiseksi. Se mahdollistaa glukoosin, aineenvaihduntatuotteiden ja lääkeainejäämien in-reaaliaikaisen seurannan iholla. Sen spesifisyys ja häiriöntorjunta-suorituskyky on erinomainen korkean-herkkyyden mikro-näytteiden havaitsemiseksi.

4. Keskeiset kliiniset sovellukset

Minimaalisen invasiivisuuden, reaaliaikaisen{0}}jatkuvuuden ja siirrettävyyden ansiosta mikroneulabiosensoreja on käytetty laajalti kroonisten sairauksien hallinnassa, kasvainten diagnosoinnissa, tartuntatautien seulonnassa, lääkkeiden seurannassa ja hätätilanteiden havaitsemisessa, mikä mahdollistaa yksilöllisen lääketieteen ja etäterveydenhoidon.

4.1 Monikerroksinen ei--invasiivinen kehon nesteentunnistus

Mikroneulat poistavat tarkasti ihon pinnallisen ja syvän ISF:n ja jäljittävät verta, korvaten invasiivisen laskimopunktion. Niitä käytetään kypsästi diabeteksen dynaamiseen verensokerin hallintaan, mikä tarjoaa jatkuvaa ja vakaata datatukea minimaalisella kivulla ja suurella toistettavuudella.

4.2 Kasvainten ja tartuntatautien nopea diagnoosi

Mikroneulat kohdistavat tarkasti kasvainten mikroympäristöihin ja paikallisiin infektiovaurioihin tiettyjä biomarkkereita, mukaan lukien tyrosinaasin melanoomassa, maitohapon ihosyövän hoidossa ja vasta-aineita COVID-19:ää vastaan. Ne mahdollistavat nopean ja tarkan varhaisen seulonnan ja terapeuttisen arvioinnin.

4.3 Terapeuttinen lääkkeiden seuranta ja täsmälääkitys

Tämä tekniikka valvoo dynaamisesti antibioottien, -kroonisten sairauksien lääkkeiden ja levodopan pitoisuutta ISF:ssä, arvioi farmakodynaamisia vaikutuksia reaaliajassa ja ohjaa yksilöllistä annoksen säätöä, mikä estää tehokkaasti riittämättömän tehon tai lääkkeiden yliannostuksen ja parantaa kliinisten lääkkeiden turvallisuutta.

4.4 Pitkäaikainen-jatkuva fysiologinen ja patologinen seuranta

Diabeettisilla potilailla ja leikkauksen jälkeisessä kuntoutuspopulaatioissa mikroneulabiosensorit mahdollistavat jatkuvan glukoosin, elektrolyyttien ja aineenvaihduntatuotteiden kaikissa sääolosuhteissa tapahtuvan{0}seurannan, tallentavat sairauksien hienovaraiset vaihtelut ja tukevat pitkän-taudin hallintaa ja ennusteen arviointia.

4.5 Wearable Intelligent Health Monitoring

Useita puettavia mikroneuloja mittaavia prototyyppejä on kehitetty glukoosin, maitohapon ja alkoholin reaaliaikaiseen{0}}seurantaan. Langaton tiedonsiirto synkronoi terveysindikaattorit älypuhelinpäätteisiin, mikä mahdollistaa kodin riippumattoman seurannan ja lääkärin etäseurannan-.

4.6 Aineen yliannostuksen havaitseminen hätätilanteessa

Ultra-herkkyyden ansiosta mikroneulabiosensorit tukevat opioidien ja neurotoksisten aineiden varhaista nopeaa seulontaa ja tarjoavat teknistä tukea päihteiden väärinkäytön varhaiseen puuttumiseen ja kansanterveysriskien hallintaan.

5. Käännös- ja kaupallistamisnäkökohdat

Huolimatta suuresta kliinisestä potentiaalista, mikroneulojen biosensoinnin teollinen käännös kohtaa useita teknisiä, kliinisiä, sääntely- ja teknisiä esteitä.

5.1 Kliinisen suorituskyvyn tarkastus jatkuvaa seurantaa varten

Poiketen kaupallisesti saatavilla olevista pitkistä-implantoitavista CGM-laitteista, uudet ontot mikroneula-amperometriset anturit ovat saaneet päätökseen kliiniset tutkimukset 10 diabeetikkopotilaalla. Niiden avulla on saavutettu 72 -tunnin kliinisesti tarkka glukoosimittaus ja suotuisa potilaan sietokyky, mikä varmistaa MN-anturijärjestelmien pitkän aikavälin kliinisen luotettavuuden.

5.2 Hajautetun telelääketieteen voimaannuttaminen

Puettavat mikroneulalaitteet tukevat kodin etävalvontaa ja langatonta tiedonsiirtoa, optimoivat lääketieteellisten resurssien allokoinnin ja mukautuvat ruohonjuuritason sairaanhoitoon ja etäterveyspalveluihin, mikä nopeuttaa teollisuuden-yliopiston-tutkimuksen kaupallista yhteistyötä.

5.3 Havaintoalue ja kalibroinnin optimointi

ISF-näytteenotto mikroneuloilla välttää veren kontaminaation ja monimutkaiset kalibrointiongelmat. Nykyiset järjestelmät voivat havaita yli 25 biomarkkeria sekunneissa tai minuuteissa, ja viisi MN-pohjaista biosensoria on aloitettu kliinisissä kokeissa. Veren ISF-biomarkkerien korrelaatiomallien jatkuva optimointi parantaa edelleen havaitsemisen tarkkuutta.

5.4 Energiankulutuksen ja tietoturvan hallinta

Tarkkuuslaitteet, joissa on pumput, optiset ja elektroniset komponentit, kärsivät suuresta koosta, suuresta energiankulutuksesta ja korkeista tuotantokustannuksista, mikä rajoittaa kertakäyttötuotteiden suosiota. Samaan aikaan standardoituja terveystietojen keruu-, siirto-, salaus- ja tallennusjärjestelmiä on parannettava edelleen tietojen yksityisyyden ja turvallisuuden takaamiseksi.

5.5 Potilaan hyväksyntä ja käyttömukavuus

Kaupalliset laitteet vaativat yksinkertaistettua toimintaa ja minimaalista koulutusta kotikäyttöön. Laajat-otokset kliiniset tutkimukset ovat välttämättömiä laitteen luotettavuuden varmistamiseksi ja ihon kiinnittymisen ja palautemekanismien optimoimiseksi käyttökokemuksen parantamiseksi.

5.6 Bioturvallisuus Riskien ehkäisy ja valvonta

Vaikka mikroneulan tunkeutuminen häiritsee tilapäisesti sarveiskerrosta, mikrobiinfektion riski on erittäin pieni minimaalisten mikro{0}haavojen ja ihon immuunipuolustuksen vuoksi. Standardoidut aseptiset tuotantoprosessit ovat teollisuuden uudistamisen ydin.

5.7 Sääntelyjärjestelmän parantaminen

Mikroneulabiosensoreille ei ole julkaistu erityisiä sääntelyohjeita maailmanlaajuisesti. FDA on julkaissut kosmeettisia mikroneulatuotteita koskevia lakisääteisiä näkökohtia, jotka tulevat olemaan tärkeitä viitteitä MN--pohjaisten lääketieteellisten anturilaitteiden hyväksymiselle, ja alan standardointi on vielä kesken.

6. Tulevaisuuden kehitystrendit ja -näkymät

Yhdestä lääkkeenantotyökalusta kehittynyt mikroneulateknologia on kehittynyt moni-toiminnalliseksi lääketieteelliseksi alustaksi, joka yhdistää lääkkeiden jakelun, näytteenoton, havainnoinnin ja valvonnan. Tuhkarokko- ja vihurirokko-mikroneulalaastarit ovat tulleet kliinisiin tutkimuksiin, ja niillä on yhtä tehokas immuunijärjestelmä kuin perinteisellä ihonalaisella injektiolla ja potilaiden hoitomyöntyvyys on parempi. Johtavat maailmanlaajuiset laastarien valmistajat ovat toteuttaneet GMP{3}}yhteensopivan laajan-mikroneulalaitteiden tuotannon.

Puettavien biosensointilaitteiden markkinat ovat ylittäneet 12 miljardia Yhdysvaltain dollaria, ja pandemian jälkeinen-hoitopisteiden-hoitotestien ja-terveyden etäseurannan kysyntä kasvaa edelleen, mikä tuo laajat markkinanäkymät mikroneuloilla suoritettavalle biotunnistukselle. Tällä hetkellä teknologista kehitystä hallitsee edelleen akateeminen tutkimus, ja teollinen kääntäminen on jäljessä.

Tuleva kehitys keskittyy viiteen suuntaan: miniatyrisointi, kevyt ja edullinen{0}}massatuotanto; biomarkkerien havaitsemisspektrin laajentaminen; integrointi IoT:hen, big dataan ja tekoälyalgoritmeihin suljetun-silmukan älykkäiden terveydenhallintajärjestelmien rakentamiseksi; ihon kiinnittymisen pitkäaikaisten turvajärjestelmien- parantaminen; ja kliinisen muutoksen ja standardoinnin nopeuttaminen teollisuuden-yliopistoyhteistyön avulla. Kypsän teknologian ja sääntelyjärjestelmien ansiosta mikroneula-biosensingistä tulee yksilöllisen lääketieteen ja älykkään kotiterveydenhuollon ydintukiteknologia.