Edellisessä FDA:n määritelmää, säädösohjeita ja mikroneulatuotteiden turvallisuusriskejä tulkitsevien sarjamme jälkeen monet alan ammattilaiset ottivat yhteyttä ja kertoivat havainnoistaan, että FDA:n mikroneuloja koskeva sääntelykehys on vaikuttanut konkreettisesti Kiinan kotimaiseen tuotearviointiin. Useimmat kotimaiset luokan II metalliset mikroneulalaitteet on rekisteröity rullavien neulojen alle (20-03-05), joka on perinteisten kiinalaisten lääketieteellisten instrumenttien alaluokka lääketieteellisten laitteiden luokitusluettelossa. Jotkut tuotteet on rekisteröity nimellä "mikroneuladepotlaastari", mikä noudattaa myös perinteisten kiinalaisten lääketieteellisten instrumenttien sääntelypolkua.

Useat lukijat mainitsivat ulkomailla kehitetyt yksikiteiset piimikroneulat. Yksi NanoPassin (Israel) valmistama tuote sai Kiinasta tuontiluokan III lääkinnällisten laitteiden hyväksynnän vuonna 2019, ja se on yksi harvoista kaupallisesti saatavilla olevista yksikiteisistä piistä valmistettuja mikroneuloja maailmanlaajuisesti. FDA hyväksyi tämän laitteen vuonna 2009 luokan II lääketieteelliseksi laitteeksi kauppanimellä MicronJet 600, joka on virallisesti nimettyyhden luumenin intradermaalinen neula. Sen fyysinen muoto eroaa olennaisesti yleisölle tutuista kosmeettisista mikroneuloista; toiminnallisesti se muistuttaa lyhytneulaista ihonsisäistä injektoria. FDA 510(k) -puhdistuksen aikana Terumo- ja BD-yhtiöiden perinteiset ihonsisäiset ruiskut valittiin predikaattilaitteiksi olennaisen vastaavuuden osoittamiseksi.

Kliinisissä tutkimuspiireissä katsausartikkeliMikroneuloilla varustettu terapeuttinen annostelu ja biosensointi kliinisissä tutkimuksissa(DOI:10.1016/j.joonrel.2023.07.023) on ensimmäinen kattava katsaus, joka on omistettu yksinomaan mikroneulojen kliinisille tutkimuksille. Tästä julkaisusta pohjautuen tässä artikkelissa hahmotellaan systemaattisesti teknisiä luokkia, kliinisiä skenaarioita, tärkeimpiä tutkimustuloksia ja alan suuntauksia kliinisissä tutkimuksissa tutkittujen mikroneulojen osalta.

Mikroneulalla toimiva terapeuttinen annostelu ja biosensointi kliinisissä kokeissa

Abstrakti

Mikroneulat (MN) ovat mikronikokoisia ulkonemaryhmiä, jotka on integroitu eri laitealustoille. Niitä tutkitaan laajalti terapeuttista antamista sekä in-vivo- ja ex-vivo -biosensointia varten. Mikroneuloilla on suuri lupaus sekä paikallisessa että systeemisessä lääkeannostelussa, kuten minimaalisesti invasiivinen kivuton annostelu, mahdollisuus käyttää itseään ja yhteensopivuus eri terapeuttisten hyötykuormien kanssa. Tässä katsauksessa on yhteenveto maailmanlaajuisista kliinisistä mikroneulatutkimuksista, jotka on aloitettu vuodesta 2007 lähtien. Testatut mikroneulalaitteet on ryhmitelty viiteen luokkaan: ontot mikroneulat, mikroneulalaput, radiotaajuiset mikroneulat, mikroneularullat ja muut erikoiskäyttöiset mikroneulat. Suoritetaan systemaattinen analyysi, joka kattaa mikroneulojen kokoonpanot, koeaikajanat ja maantieteellisen jakauman.

Avainsanat: mikroneulat; kliiniset tutkimukset; huumeiden toimitus; diagnostinen tekniikka; innovatiiviset terapiat; polymeeriset materiaalit

Johdanto

Mikroneulat ovat mikronikokoisia ulkonemia, jotka ovat tyypillisesti useita satoja mikrometrejä pitkiä. Ne voidaan asentaa rullille, kynätyyppisille terapeuttisille kahveille, laastareille tai tavanomaisille ruiskuille. Niiden ydinmekanismi perustuu lukuisten ohimenevien mikrokanavien luomiseen ihoesteen poikki terapeuttisten aineiden tunkeutumisen helpottamiseksi elinkelpoisiin ihokerroksiin; tietyillä malleilla voidaan saada lääke suoraan systeemiseen verenkiertoon. Matala kipuprofiili, helppokäyttöisyys, kotikäyttöön soveltuvuus ja suotuisat turvallisuusprofiilit leimaavat useat mikroneulalaitteet, jotka ovat saaneet päätökseen kliiniset testaukset ja kaupallistamisen.

Tässä tutkimuksessa tehtiin haku julkisesta ClinicalTrials.gov-tietokannasta ja tunnistettiin 127 kliinistä tutkimusta, jotka liittyvät suoraan mikroneulateknologiaan. Testatut laitteet luokiteltiin viiteen ryhmään: ontot mikroneulat, mikroneulalaput, radiotaajuiset mikroneulat, mikroneularullat ja sekalaiset mikroneulat. Ontot mikroneulat jaetaan edelleen mikroinjektio- ja ei-injektiotyyppisiin biosensoiviin tyyppeihin; mikroneulapohjaiset laastarit kattavat liukenevat laastarit, päällystetyt laastarit ja paljaat laastarit, jotka on tarkoitettu yksinomaan ihon esikäsittelyyn.

Kliinisissä kokeissa käytettyjen mikroneulojen luokat

2.1 Ontot mikroneulat

Ontot mikroneulat ovat yleisimmin käytetty menetelmä kliinisissä tutkimuksissa, ja niiden osuus kaikista mukana olevista tutkimuksista on 33,6 %. Ne on jaettu mikroinjektioon ja ei-injektioon biosensoiviin variantteihin käyttötarkoituksen mukaan.

Mikroinjektiotyyppi: toimittaa erilaisia ​​terapeuttisia aineita intradermaalisesti kohdekudoskohtiin;

Ei-injektiotyyppi: ensisijaisesti interstitiaalinesteen näytteenottoon, joka mahdollistaa biomarkkerien minimaalisen invasiivisen biosensoinnin.

Edustava laite: MicronJet 600, jonka on kehittänyt NanoPass Technologies (Israel). Se on steriili kertakäyttöinen instrumentti, joka on varustettu kolmella 600 μm:n yksikiteisellä piillä ontolla mikroneulalla, ja se on yhteensopiva kaikkien ihonsisäiseen injektioon hyväksyttyjen lääkkeiden kanssa.

Tärkeimmät kliiniset sovellukset

Rokotteen toimitus: Hongkongin yliopiston suorittamassa kokeessa (NCT01304563) annettiin kolmiarvoista influenssarokotetta MicronJet 600:n kautta, mikä vahvisti suotuisan turvallisuuden ja immunogeenisyyden.

Insuliinin toimitus: Emory Universityn Diabetes Centerin tutkimus osoitti, että ontoilla mikroneuloilla voidaan saada tehokas ja kivuton ihonsisäinen insuliinin annostelu tyypin 1 diabetes mellitusta sairastaville lapsille ja nuorille.

Silmähoito: Clearside Biomedicalin kehittämä SCS Microinjector® käyttää onttoja mikroneuloja triamsinoloniasetonidisuspension ruiskuttamiseksi suprachoroidaaliseen tilaan takaosan tulehdussairauksien, kuten uveiitin, hoitoon.

2.2 Mikroneula-laastarit

• 2.2.1 Liukenevat mikroneulalaastarit

Valmistettu hydrofiilisistä polymeereistä. Ihon tunkeutuessa neulankärjet liukenevat paikallisesti ja vapauttavat ladattuja lääkkeitä kohdekudokseen.

Emoryn yliopiston johtamassa influenssarokotelaastarin kokeessa (NCT02438423) käytettiin laastaria, jossa oli 100 vesiliukoista polymeerimikroneulaa, joiden pituus oli 650 μm.

SkinJet suoritti kliinisen tutkimuksen (NCT03646188), jossa tutkittiin doksorubisiinilla ladattuja liukenevia mikroneulalaastareita tyvisolukarsinooman hoitoon.

• 2.2.2 Päällystetyt mikroneulalaastarit

Liukenemattomat substraatit, joissa on terapeuttisia aineita, jotka on päällystetty mikroneulan kärkiin.

Qtrypta™ (M207), mikroneulalaastari akuutin migreenin hoitoon, sisältää 1987 titaanimikroneulaa, joista jokainen on 340 μm pitkä.

Abaloparatidipäällysteisiä mikroneulalappuja tutkitaan postmenopausaalisen osteoporoosin transdermaaliseen hoitoon.

• 2.2.3 Paljaat mikroneulapaikat

Älä kanna itse kuormaa. Ne on suunniteltu vain ihon esikäsittelyyn, ja ne tuottavat mikrokanavia parantamaan myöhempien paikallisten formulaatioiden ihon läpäisevyyttä. 3M Microchannel Skin System (MSS) osoitti erinomaista turvallisuutta ja siedettävyyttä useissa kliinisissä tutkimuksissa.

2.3 Radiotaajuiset (RF) mikroneulat

RF-energia (3 kHz–300 GHz) toimitetaan dermikseen mikroneulaelektrodien kautta ihon koagulaation indusoimiseksi ja kollageenin uudelleenmuodostumisen käynnistämiseksi. Sitä käytetään pääasiassa esteettisessä nuorentamisessa ja arpien hallinnassa.

Endymed PRO Intensif -käsikappale on saanut FDA:n hyväksynnän kasvojen esteettisiä indikaatioita varten.

Lutronic Infini on varustettu 49-nastaisella vaihdettavalla patruunalla, jossa on eristetyt kullatut mikroneulat, jotka tuottavat kohdistettua radiotaajuista energiaa. Erikokoiset vaihdettavat patruunat mukautuvat erikokoisiin leesioihin.

2.4 Mikroneularullat

Kädessä pidettävät rullatyyppiset laitteet, joissa rullarummussa on ruostumattomasta teräksestä valmistetut mikroneulat, jotka soveltuvat suurten ihoalueiden käsittelyyn. Clinical Resolution Laboratoryn MTS Roller™ -järjestelmä tarjoaa useita neulanpituuksia 0,2 mm:stä 2,0 mm:iin, ja sitä on käytetty laajalti ihon korjaamiseen keskittyvissä kliinisissä tutkimuksissa.

Mikroneulojen kliinisissä tutkimuksissa havaitut trendit

3.1 Kliinisten tutkimusten tilastolliset profiilit

• Maantieteellinen levinneisyys: Yhdysvalloissa tehtiin eniten mikroneuloilla suoritettuja kliinisiä tutkimuksia (57 tutkimusta), jonka jälkeen tulevat Eurooppa ja Itä-Aasia.
• Aikajanan kehitys: Maailman ensimmäinen kliininen mikroneulatutkimus aloitettiin vuonna 2007; vuosittaisten kokeiden määrä oli huipussaan vuonna 2018.
• Laitteen parametrit: Keskimääräinen mikroneulan pituus vaihtelee huomattavasti modaliteeteista riippuen; RF-mikroneuloilla on pisin keskipituus, noin 1560 μm.

3.2 Terapeuttiset käyttöohjeet

• Lääkkeiden toimitus: pienimolekyyliset kemikaalit, peptidi- ja proteiiniterapeuttiset aineet, solupohjaiset valmisteet ja muut;
• Rokotus: influenssa-, COVID-19-, tuhkarokko-, polio- ja muiden rokotteiden ihonsisäinen annostelututkimus;
• Biosensing: in vivo -analyyttien, kuten penisilliinin, laktoosin ja levodopan, minimaalisesti invasiivinen reaaliaikainen seuranta.

Johtopäätös

Minimaalisesti invasiivisen luonteensa ja käyttäjäystävällisen toimintansa ansiosta mikroneulateknologialla on laajat mahdollisuudet terapeuttisessa toimituksessa, rokotuksessa ja minimaalisesti invasiivisessa biosensoinnissa. Teknisiä pullonkauloja on edelleen. Tulevaisuuden tutkimuksen painopistealueita ovat lääkkeiden latauskapasiteetin parantaminen sekä puettavien mikroneulapohjaisten sensorien puetettavuuden ja reaaliaikaisen analyyttisen suorituskyvyn optimointi. Kaupallisesti FDA:n hyväksymiä mikroneulatuotteita ovat tähän mennessä mm. MicronJet 600, SkinPen® Precision System ja MTS Roller™ -sarja.